mBio | H7N9禽流感病毒适应宿主机制重要进展

2019-07-31 15:29 by 南模生物


6月18日,美国微生物学会(ASM)旗下顶级刊物mBio?在线发表了中国农业科学院哈尔滨兽医研究所陈化兰院士团队的最新科研成果“Low polymerase activity attributed to PA drives the acquisition of the PB2 E627K mutation of H7N9 avian influenza virus in mammals”。 该研究在H7N9禽流感病毒适应哺乳动物宿主机制研究方面取得重要进展。

南模生物为该研究构建了Anp32a-KO小鼠模型。

禽流感病毒需要发生突变以适应哺乳动物宿主,进而有效地复制和传播,其中血凝素蛋白HA和病毒聚合酶蛋白PB2的突变起到重要作用。美国科学家于1993年就发现流感病毒在哺乳动物细胞中复制时PB2发生E627K突变,而本文的研究团队前期也发现PB2/E627K突变是H7N9流感病毒对人致病力增强的关键,同时该突变增加H7N9病毒在人之间的传播能力。但是该突变的产生机制一直是未解之谜。

该研究从病毒本身“内因”及宿主“外因”两方面进行探索。

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首先研究H7N9流感病毒发生该突变的内在驱动。通过1株H7N9和5株H9N2对比发现,H7N9获得PB2/E627K突变的能力更强一些。因此将?H7N9 (PG/S1421)和H9N2 (CK/5)进行病毒重组,从而发现H7N9中PA蛋白是使其在小鼠体内复制过程中发生PB2/E627K突变的关键分子。

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FIG 1.?PA drives the emergence of the PB2 E627K mutation during the replication of PG/S1421(H7N9) virus in mice.

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进一步通过将H7N9 的PA和H9N2 的PA重组,发现PA的低聚合酶活性是发生突变的内在驱动,并且N端的4个残基142K、147I、171I和182M是关键位点。


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FIG 2.?Four residues in the N-terminal PA domain mediate the acquisition of the H7N9 PB2 E627K mutation in mice.

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另一方面,本研究还发现宿主中ANP32A蛋白是病毒获得PB2/E627K突变的关键。当Anp32a基因在小鼠体内被敲除后,H7N9病毒则在复制过程中失去了获得PB2/E627K突变的能力,而采取了另外一种适应哺乳动物宿主的方式,即获得PB2/D701N突变。

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FIG 3.?PG/S1421(H7N9) virus replication is impaired by ANP32A depletion in Anp32a-/-?mice, driving the?emergence of the PB2 D701N mutation instead of E627K.

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该研究深入阐释了H7N9感染后获得PB2/E627K突变的分子机制,为理解禽流感病毒跨种感染和传播做出重要贡献。



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