Cell | 南模生物助力肝纤维化机制研究

2019-09-29 15:57 by 南模生物


我国是肝病大国,据疾病预防控制中心统计,目前中国有约9000万乙肝病毒感染者,其中约2000万乙肝患者。除病毒性肝炎,脂肪肝、肝硬化等慢性肝病也较为普遍。大部分患者,其肝脏内长期有炎症存在,往往会伴随着肝纤维化。所谓肝纤维化,是指由各种致病因子导致的肝内结缔组织异常增生,是慢性肝病发展中的一个病理过程,轻度的肝纤维化没有任何临床症状,但如果损伤因素长期不能清除,纤维化就会发展成肝硬化,严重影响人们的身体健康。为更好针对肝纤维化进行预防治疗,搞清其发生机制一直是肝病研究的一大热点。


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2019年8月29日,南方医科大学周伟杰团队在Cell杂志上在线发表了题为“LECT2, a Ligand for Tie1, Plays a Crucial Role in Liver Fibrogenesis”的肝纤维化相关研究论文,其中所使用的Lect2-Cre小鼠由南模生物提供!该研究揭示了LECT2-Tie1信号通路在肝纤维化进程中的调控机制,明确了肝血窦毛细血管化将促肝纤维化,而门脉血管新生则会抑制肝纤维化,同时提出临床上血清中LECT2水平可以作为肝纤维化的潜在诊疗标志物。

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Fig.1?LECT2在肝硬化患者中的临床意义

研究人员首先发现,临床上肝硬化病人外周血中LECT2蛋白上调,且血清LECT2水平与肝纤维化肝硬化临床分级高度相关(Fig.1),因此作者推断血清中LECT2水平有作为肝硬化生物标志物的潜力。

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Fig.2 LECT2蛋白的细胞来源

接着,作者利用Lect2-Cre/Rosa26-Tomato小鼠模型进行体内实验,结果表明LECT2蛋白主要存在于肝细胞和内皮细胞中,在肝星状细胞和巨噬细胞中不表达(Fig.2)。

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Fig.3 LECT2促进肝纤维化

为了探究Lect2基因在肝纤维化过程中的重要作用,作者构建了CCL4诱导的肝纤维化模型。作者发现在正常的小鼠中,LECT2蛋白的含量很低,在肝纤维化模型小鼠中LECT2蛋白升高,且主要集中在肝损伤部位。接着,作者结合过表达或者敲除小鼠模型以及多种纤维化小鼠模型发现,LECT2蛋白水平与肝纤维化水平出现正相关关系,即LECT2过表达小鼠肝纤维化加重,Lect2基因敲除小鼠肝纤维化病情减轻(Fig.3)。研究者进一步探究LECR2调控肝纤维的过程及分子机制。以前的研究表明,肝纤维化的发生发展与血管系统密切相关,肝纤维化常常伴随血管新生,而血管新生又会加重肝纤维化。

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Fig.4 LECT2和Tie1的直接相互作用

作者通过研究基因功能及蛋白结构发现,LECT2作为一种白细胞衍生的趋化因子,能够与血管内皮细胞Tie1受体直接结合(Fig.4)。

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Fig.5 LECT2和Tie1结合导致下游信号通路激活的模式图

LECT2在与Tie1结合后,促进Tie1/Tie2异源二聚体解离,从而导致Tie2/Tie2同源二聚体增多,磷酸化增强,进而激活下游MAPK/PPAR/MMP/VE-cadherin信号通路,调控血管内皮细胞迁移和血管形成及肝纤维化进程(Fig.5)。

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Fig.6 AAV9-LECT2-shRNA减少肝纤维化


最后作者通过体内研究表明,LECT2过表达抑制门静脉血管生成,促进血窦毛细血管化,并促进纤维化,而这些变化在Lect2-KO小鼠中均被逆转。用腺相关病毒敲低Lect2基因的表达能显著降低肝纤维化,且LECT2的表达与晚期人肝纤维化分期相关(Fig.6)。

综上所述,本研究为孤儿受体Tie1找到了功能配体,并阐述了LECT2 /Tie1信号传导在肝纤维化发病机制中的重要作用及其潜在的机制。更为重要的是,该研究提出LECT2不仅可以作为新的肝纤维化肝硬化血液诊断分子标志物,而且还可以作为肝纤维化肝硬化干预的治疗靶标,为肝纤维化肝硬化病人的治疗带来了福音!


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