pMMTV-PLAG1转基因小鼠

通过小鼠受精卵原核注射的方法构建了pMMTV-PLAG1转基因小鼠模型,模拟人多形性唾液腺瘤。

基因工程成品小鼠模型

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PLAG1(PLeomorphic Adenoma Gene 1)基因位于人染色体8q12,包含5个外显子,全长7313bp,其cDNA编码框1503bp,表达产物为一个锌指蛋白,内含7个C2H2锌指结构,2个核定位信号和富含丝氨酸残基的C末端。


早期研究表明,正常生理情况下PLAG1仅在胎儿的肺、肝、肾等脏器组织中表达;在成人组织如心脏、脑、肺、肝、肾、骨骼肌、胰腺、唾液腺组织中均为检及该基因的表达,但在唾液腺良性肿瘤中特别是多形性腺瘤中近80%可检测到PLAG1基因的高表达。在组织发生、发育过程中PLAG1编码蛋白发挥转录因子的作用,譬如PLAG1蛋白与IGF2(Insulin-like Growth Factor 2)调控结构中DNA顺式结构元件结合(其核心序列:GRGGC or RGGK)能激活IGF2的转录,促进细胞的增殖、分裂。体外实验证实过度表达PLAG1的NIH3T3细胞能在Soft agar中形成克隆,该类细胞能在接种的裸鼠体内形成肿瘤,因此认为PLAG1具有公认的癌基因的特征。遗传学实验研究发现,PLAG1的激活和易位是唾液腺混合瘤发生的关键。


为了进一步研究PLAG1基因的致癌活性和机理,采用唾液腺和乳腺组织特异启动子活性的MMTV(Mouse Mammary Tumor Virus)LTR和PLAG1 cDNA的真核表达载体的转基因技术,通过小鼠受精卵原核注射的方法构建了pMMTV-PLAG1转基因小鼠模型。筛选获得三个独立的具有自发形成唾液腺肿瘤的转基因小鼠系,具有如下特点:

  • PLAG1在唾液腺、乳腺和脾脏具有组织特异性高表达。

  • 该系小鼠的唾液腺肿瘤是在出生后3个月内逐渐形成。

  • 肿瘤病理学显示人多形性腺瘤的特征。

  • 体内IGF2和β-Catenin gene的高表达与PLAG1高表达相关。

为研究PLAG1基因在肿瘤发生及发展中的作用提供有效模型。

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Fig1. pMMTV-PLAG1转基因小鼠自发形成唾液腺肿瘤


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Fig2. A)肿瘤与腺体组织交界处,可见肿瘤包膜完整,与周围腺体组织有明显分界。瘤体为上皮性实质性,病理表型符合唾液腺组织来源的肿瘤,偏向低度恶性。B)正常腺体组织。


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